Analysen & Trends für die Biotech- & Pharmaindustrie
CRISPR im klinischen Kontext
Von Casgevy bis Cas3 – wie CRISPR die Medizin verändert
24. März 2025
Die Entdeckung und Weiterentwicklung der CRISPR-Technologie hat das Feld der Genomeditierung grundlegend verändert. Ursprünglich als adaptives Immunsystem von Bakterien identifiziert, wurde das CRISPR/Cas-System in den letzten Jahren zu einem der mächtigsten Werkzeuge in der molekularbiologischen Forschung und Medizin. Mit seiner Präzision und Flexibilität hat es Anwendungen in der Grundlagenforschung, in der Entwicklung neuer Therapien für genetische Erkrankungen und in der Landwirtschaft gefunden [1].
Neben CRISPR existieren weitere Werkzeuge zur gezielten Veränderung des Erbguts. Vor der Verbreitung dieser Technik wurden bereits andere Methoden wie Zinkfinger-Nukleasen (ZFNs) und Transkriptionsaktivator-ähnliche Effektornukleasen (TALENs) genutzt. Während diese älteren Technologien immer noch ihre Berechtigung haben, hat CRISPR aufgrund seiner Einfachheit, Effizienz und Vielseitigkeit einen klaren Vorteil erlangt [2]. Zudem existieren mittlerweile zahlreiche CRISPR-Varianten mit spezifischen Eigenschaften, die sich in ihren Mechanismen und Anwendungsmöglichkeiten unterscheiden, was eine Vielzahl von Patenten und Firmenspezialisierungen erklärt [3], [4].
Dieser Artikel gibt zunächst einen Überblick über die Funktionsweise des CRISPR/Cas-Systems und anderer Genscheren-Technologien, bevor er die verschiedenen CRISPR/Cas-Typen und ihre vielfältigen Einsatzmöglichkeiten beleuchtet. Anschließend liegt der Fokus auf Biotech-Unternehmen, die die CRISPR-Technologie für therapeutische Zwecke entwickeln. Es wird gezeigt, wie sich spezifische Ansätze unterscheiden und auf welche medizinischen Anwendungsbereiche abgezielt wird.
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CRISPR/Cas und alternative Genscheren-Systeme
Das CRISPR/Cas-System ist ein adaptives Immunsystem, das Bakterien und Archaeen vor viralen Infektionen schützt. Es basiert auf speziellen DNA-Sequenzen, den „Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats“ (CRISPR), die zusammen mit CRISPR-assoziierten Proteinen (Cas) eine gezielte Abwehr gegen eindringende genetische Elemente ermöglichen [5], [6].
Der Mechanismus lässt sich in drei Phasen unterteilen:
- Adaptation: Bei einer Erstinfektion mit einem Virus integrieren Bakterien kleine DNA-Fragmente des Angreifers in ihre CRISPR-Region ihres Genoms als sogenannte Spacer.
- crRNA-Bildung: Bei einer erneuten Infektion wird aus diesen gespeicherten Sequenzen eine kurze CRISPR-RNA (crRNA) transkribiert, die als Suchmolekül für das Erbgut des Virus dient.
- Interferenz: Die crRNA bindet an ein Cas-Protein, das die Ziel-DNA oder -RNA erkennt und an der entsprechenden Stelle schneidet, wodurch der Angreifer unschädlich gemacht wird [7].
Das bekannteste Cas-Protein ist Cas9, das eine einfache, aber leistungsfähige Genschere darstellt. Cas9 erkennt eine spezifische DNA-Sequenz mithilfe einer komplementären crRNA und erzeugt dort einen DNA-Doppelstrangbruch [4].
Bevor CRISPR als Werkzeug etabliert wurde, gab es bereits andere Methoden zur gezielten Veränderung des Erbguts:
- Zinkfinger-Nukleasen (ZFNs): Diese Technologie basiert auf künstlich konstruierten Proteinen, die aus DNA-bindenden Zinkfinger-Domänen bestehen, gekoppelt mit einer FokI-Endonuklease. Diese ermöglicht präzise Doppelstrangbrüche an bestimmten Genomstellen. Allerdings ist die Herstellung und Anpassung von ZFNs technisch aufwendig und teuer, was ihre breite Anwendung begrenzt [8].
- TALENs (Transkriptionsaktivator-ähnliche Effektornukleasen): TALENs nutzen DNA-bindende Domänen, die aus bakteriellen TALE-Proteinen stammen, kombiniert mit einer FokI-Endonuklease zur gezielten DNA-Spaltung. Sie bieten eine höhere Präzision als ZFNs, sind jedoch im Vergleich zu CRISPR schwieriger zu programmieren und weniger flexibel [9].
- Meganukleasen: Diese hochspezifischen Endonukleasen erkennen lange DNA-Sequenzen und schneiden an genau definierten Stellen. Sie sind von Natur aus sehr präzise, lassen sich jedoch nur mit großem Aufwand für neue Zielsequenzen anpassen [10].
Obwohl diese Techniken in bestimmten Kontexten weiterhin genutzt werden, hat sich CRISPR aufgrund seiner einfachen Programmierbarkeit, höheren Effizienz und geringeren Kosten als das dominierende Werkzeug für Genom-Editing durchgesetzt.
Genom-Editing mit CRISPR/Cas9
Ein Video der Max-Planck-Gesellschaft (Username "MaxPlanckSociety"; hochgeladen am 10.02.2016) erklärt die Funktionsweise von CRISPR/Cas9 als bakterielles Abwehrsystem gegen Phagen und zeigt, wie sich dieses System anwenden lässt, um gezielte DNA-Veränderungen vorzunhemen.
CRISPR ist allerdings nicht gleich CRISPR. Über die letzten Jahre wurden zahlreiche Varianten des Systems entdeckt und für spezifische Anwendungen weiterentwickelt, um unterschiedliche genetische Eingriffe zu ermöglichen. CRISPR/Cas-Systeme werden in zwei Hauptklassen eingeteilt:
- Klasse 1: Diese Systeme bestehen aus mehreren Proteinkomplexen (z.B. Cascade-Komplex + Cas3 Nuklease beim CRISPR/Cas3-System), die gemeinsam arbeiten, um DNA oder RNA zu erkennen und zu modifizieren. Sie sind komplexer und weniger häufig in der Genom-Editierung im Einsatz.
- Klasse 2: Hierbei handelt es sich um Systeme mit einer einzigen Effektor-Nuklease (z. B. Cas9), die das Genom einfacher bearbeiten können. Klasse 2 ist das bevorzugte Werkzeug für biotechnologische Anwendungen [11].
Innerhalb dieser Hauptklassen gibt es verschiedene Typen und Untertypen, die sich in ihrer Funktionsweise unterscheiden. Zurzeit werden hauptsächlich folgende Typen eingesetzt und weiterentwickelt:
- Cas9 (Klasse 2, Typ II): Die bekannteste CRISPR-Genschere, die in der Genomeditierung breite Anwendung findet. Sie erzeugt gezielte Doppelstrangbrüche und wird hauptsächlich für Knock-out-Experimente oder das Einfügen neuer Sequenzen genutzt [1].
- Cas12 (Klasse 2, Typ V): Diese Variante schneidet DNA mit einem versetzten Einzelstrangbruch (staggered cut), was sich für Anwendungen eignet, bei denen eine präzisere Kontrolle der DNA-Reparatur gewünscht ist. Cas12 wird hauptsächlich für die gezielte DNA-Editierung, epigenetische Modifikationen und hochspezifische Diagnostikanwendungen genutzt, da es neben doppelsträngiger DNA auch einzelsträngige DNA schneiden kann [12].
- Cas13 (Klasse 2, Typ VI): Im Gegensatz zu Cas9 und Cas12 schneidet Cas13 RNA statt DNA. Dies macht es zu einem wertvollen Werkzeug für Anwendungen in der RNA-Interferenz, antivirale Therapien und Diagnostik von RNA-Viren [13].
- Cas14 (Klasse 2, Typ V-F): Diese außergewöhnlich kleine CRISPR-Nuklease (nur 400–700 Aminosäuren) wurde durch metagenomische Analysen entdeckt. Im Gegensatz zu anderen CRISPR-Systemen kann Cas14 gezielt einzelsträngige DNA ohne die Notwendigkeit einer protospacer adjacent motif (PAM)-Sequenz schneiden. Diese hohe Spezifität macht es vielversprechend für hochpräzise Single Nucleotide Polymorphism (SNP)-Erkennung, Diagnostik und virale Screening-Methoden [14].
- Cas3 (Klasse 1, Typ I): Während Cas9 punktgenaue Schnitte setzt, degradiert Cas3 DNA über längere Abschnitte hinweg. Das CRISPR/Cas3-System enthält neben der Nuklease Cas3 den Proteinkomplex Cascade bestehend aus weiteren Cas-Proteinen. Das System eignet sich für großflächige genomische Veränderungen, wie z. B. das Entfernen ganzer Gene oder regulatorischer Sequenzen [7].
Kürzlich wurden Vorfahren der CRISPR-Cas-Nukleasen identifiziert und für die Genomeditierung eingesetzt. Das sogenannte OMEGA-System (Obligate Mobile Element Guided Activity) stellt eine evolutionäre Vorstufe der CRISPR-Technologie dar und umfasst RNA-gesteuerte Endonukleasen wie TnpB und Fanzor, die aus transponierbaren Elementen stammen. Diese Enzyme besitzen eine strukturelle Ähnlichkeit zu Cas12 und bieten vielversprechende Möglichkeiten für genaues Genom-Editing und
in vivo Gentherapie, insbesondere aufgrund ihrer kompakten Größe, die eine effiziente Adeno-assoziierte Viren (AAV)-vermittelte Genübertragung ermöglicht [12].
Aufbau und Eigenschaften verschiedener CRISPR/Cas-Systeme
Es gibt verschiedene CRISPR/Cas-Systeme, die nach ihrer molekularen Verwandtschaft klassifiziert werden. Ein CRISPR/Cas-System besteht aus drei Komponenten: Die CRISPR-RNA (crRNA) erkennt mit ihrer von einem früheren Virusangriff stammenden Spacer-Sequenz einen passenden (komplementären) Abschnitt auf einer Fremd-DNA (im Fall von Cas13 handelt es sich um Fremd-RNA). Die Trans-activating crRNA (tracrRNA) bildet zusammen mit der crRNA eine stabile, Haarnadel-ähnliche Struktur aus. crRNA und tracrRNA werden gemeinsam auch als guide-RNA bezeichnet. Die guide-RNA führt das Cas-Enzym, also die Genschere, zur Ziel-DNA (oder zur Ziel-RNA). Das Cas-Enzym durchtrennt anschließend die beiden DNA-Stränge (oder den einzelnen DNA- oder RNA-Strang). Hierfür muss bei den meisten Systemen in unmittelbarer Nähe ein weiterer kurzer Erkennungsabschnitt vorhanden sein, das sogenannte protospacer adjacent motif (PAM). Abbildung entlehnt von [7], [15].
Modifikationen der CRISPR/Cas-Systeme für spezifische Anwendungen
Die CRISPR-Technologie hat sich in den letzten Jahren rasant weiterentwickelt und wurde gezielt modifiziert, um ihre Präzision, Sicherheit und Anwendungsbreite zu verbessern. Diese Modifikationen betreffen sowohl die Reduzierung von Off-Target-Effekten, die Erweiterung der Zielsequenz-Spezifität, als auch die Anpassung an neue Einsatzgebiete, wie epigenetische Regulation und RNA-Editierung.
Verbesserung der Präzision und Spezifität
Eine der größten Herausforderungen bei der Nutzung von CRISPR ist die Minimierung unerwünschter Off-Target-Effekte, die zu unbeabsichtigten Mutationen führen können. Um dies zu verhindern, wurden mehrere High-Fidelity (HF) Varianten von CRISPR-Enzymen entwickelt:
- SpCas9-HF und eSpCas9: Diese Cas9-Varianten wurden durch gezielte Mutationen optimiert, um ihre Bindung an unspezifische DNA-Sequenzen zu reduzieren, wodurch die Genauigkeit der Genschere verbessert wird [4], [7].
- Cas12-Varianten: Cas12 besitzt eine höhere Spezifität als Cas9, da es nach der Erkennung der Ziel-DNA eine strikte PAM-Abhängigkeit aufweist. Durch Modifikationen wurden Cas12-Varianten mit geringeren Off-Target-Effekten entwickelt [12].
- Truncated Guide RNAs (tru-gRNAs): Durch Verkürzung der gRNA-Sequenz kann die Spezifität der Zielerkennung erhöht werden, da ungenaue Bindungen vermieden werden [7].
Diese Modifikationen haben dazu beigetragen, CRISPR sicherer für therapeutische Anwendungen zu machen, insbesondere in der Humanmedizin.
Erweiterung der Zielsequenz-Spezifität
Die meisten Cas-Enzyme schneiden die DNA oder RNA in unmittelbarer Nähe eines kurzen Erkennungsabschnitts, das sogenannte protospacer adjacent motif (PAM). Während Cas9 ursprünglich nur Sequenzen mit einer NGG-PAM erkennen konnte, haben sich Forschende bemüht, die PAM-Abhängigkeit zu reduzieren, um die Reichweite der Technologie zu erweitern:
- xCas9: Diese Variante von Cas9 kann eine Vielzahl von PAM-Sequenzen binden, darunter NG, GAA und GAT, wodurch die Zahl potenzieller Zielstellen im Genom deutlich steigt [16].
- Cas12-Varianten (Cas12a, Cas12b, Cas12f): Diese Enzyme erfordern oft eine T-reiche PAM, was sie für Anwendungen in Organismen mit anderen genomischen Eigenschaften interessant macht [12].
- Cas14: Diese extrem kleine Nuklease kann einzelsträngige DNA ohne eine PAM-Sequenz schneiden, was sie für hochspezifische Diagnostikanwendungen interessant macht [14].
Diese Fortschritte ermöglichen es Forschenden, CRISPR für eine größere Vielfalt an Genomen und biologischen Systemen zu nutzen.
Erweiterung der CRISPR-Technologie durch Prime Editing und Base Editing
Neben klassischen Genom-Editierungsmethoden wurden auch neue, präzisere Varianten entwickelt:
- Base Editing: Diese Methode erlaubt gezielte Punktmutationen. Base Editor-Systeme verwenden modifizierte Cas9-Nickase (nCas9) oder nCas12 Enzyme, die nur einen der beiden DNA-Stränge schneiden. Das nCas-Enzym wird mit einer Deaminase gekoppelt, um Basenpaare direkt umzuwandeln (z. B. Cytidin-Deaminase für C --> T Mutationen oder Adenosin-Deaminase für A --> G Mutationen) [7].
- Prime Editing: Diese Technik kombiniert nCas9 mit einer Reversen Transkriptase, um gezielt neue DNA-Sequenzen in das Genom einzufügen, ohne Doppelstrangbrüche zu erzeugen. nCas9 wird durch eine speziell designte Prime Editing Guide RNA (pegRNA) zur Zielsequenz geleitet. Die Reverse Transkriptase nutzt die pegRNA als Vorlage, um eine neue DNA-Sequenz direkt an der Schnittstelle zu synthetisieren. Prime Editing wird als eine der genauesten Methoden für Genom-Editing angesehen [7].
Diese Ansätze minimieren unerwünschte Mutationen und eignen sich besonders für therapeutische Anwendungen in der Medizin.
Modifikationen von CRISPR/Cas-Systemen
CRISPR/Cas-Systeme wurden gezielt weiterentwickelt, um ihre Präzision, Sicherheit und Anwendbarkeit zu verbessern. Die dargestellten Modifikationen dienen unter anderem der Reduktion von Off-Target-Effekten, der Erweiterung der Zielsequenzspezifität sowie der Anpassung an neue Einsatzbereiche wie die epigenetische Genregulation oder RNA-Editierung. Die Abbildung bietet einen Überblick über zentrale Erweiterungen und deren Anwendungskontexte, wobei laufend neue Varianten und Optimierungen hinzukommen. Abbildung entlehnt von [3], [7].
CRISPR für epigenetische Regulation und Genregulierung
Neben der klassischen Geneditierung wird CRISPR zunehmend für die gezielte Genaktivierung und -repression genutzt, ohne die DNA zu schneiden. Zudem wird CRISPR für die epigenetische Regulierung von Genen verwendet. All diese Technologien nutzen Dead Cas9 (dCas9), eine katalytisch inaktive Version von Cas9, die an DNA binden, aber keine Schnitte erzeugen kann.
- CRISPRi (CRISPR-Interferenz): dCas9 wird mit repressiven Proteindomänen (z. B. KRAB) gekoppelt, um die Transkription eines Gens zu unterdrücken [7], [17].
- CRISPRa (CRISPR-Aktivierung): dCas9 wird mit Transkriptionsaktivatoren (z. B. VP64) fusioniert, um gezielt die Expression eines Gens zu erhöhen [7], [17].
- Epigenetisches Editing: dCas9 wird mit epigenetischen Modulatoren gekoppelt. Die Fusion mit einer DNA-Methyltransferase (z.B. DNMT3A) führt zu einer gezielten Methylierung von CpG-Dinukleotiden, wodurch die Transkription eines Gens langfristig gehemmt wird. Die Fusion mit einer Demethylase (z.B. TET1) entfernt DNA-Methylgruppen, wodurch Gene reaktiviert werden können. Die Kopplung von dCas9 mit einer Histon-Deacetylase (z.B. HDAC) bewirkt durch Histon-Deacetylierung die Kondensation des Chromatins, was die Transkription unterdrückt. Im Gegenteil fördert die Kopplung mit einer Histon-Acetyltransferase (z.B. p300) die Histon-Acetylierung, was das Chromatin offener macht und die Transkription steigert [18].
Diese Methoden haben weitreichende Anwendungen in der synthetischen Biologie, Zellforschung und potenziell in der Therapie genetisch bedingter Erkrankungen.
RNA-Editierung mit CRISPR-Cas13
Während Cas9 und Cas12 für die DNA-Editierung genutzt werden, wurde Cas13 als leistungsfähiges Werkzeug für die gezielte RNA-Modifikation entwickelt:
- Cas13 als RNA-Schere: Cas13 kann spezifisch RNA statt DNA zerschneiden, was es zu einem potenziellen Werkzeug für RNA-Interferenz und virale Bekämpfung macht [14].
- CRISPRδ zur Unterdrückung der Translation: CRISPRδ nutzt die katalytisch inaktive Variante des Cas13-Proteins (dCas13). Indem dCas13 an mRNA bindet, fungiert es als physische Sperre für Ribosomen während der Translation und unterdrückt so die Translation [19].
- RNA-Editing: Durch Fusion von dCas13 mit einer Adenosin-Deaminase oder einer Cytidin-Deaminase können einzelne RNA-Basen gezielt verändert werden, um Mutationen in mRNA zu korrigieren, ohne die DNA zu verändern [20], [21]. Es handelt sich somit um Base Editing auf RNA-Ebene.
Diese Techniken eröffnen neue Möglichkeiten für therapeutische Anwendungen bei RNA-basierten Krankheiten, wie bestimmten genetischen Störungen oder Virusinfektionen.
CRISPR in Diagnostik und Viruserkennung
Ein besonders vielversprechender Einsatzbereich von CRISPR ist die Erkennung oder die Bekämpfung von Krankheitserregern:
- SHERLOCK (Specific High Sensitivity Reporter unLOCKing, Cas13-basiert): Dieses ultrasensitive Diagnosesystem nutzt Cas13, um gezielt RNA-Sequenzen nachzuweisen. Es wurde erfolgreich zur Erkennung von RNA-Viren wie SARS-CoV-2, Dengue und Zika eingesetzt. Die Technologie funktioniert, indem Cas13 nach der Erkennung seines Zielmoleküls aktiviert wird und Reporter-Moleküle schneidet, was ein nachweisbares Signal erzeugt [22], [23].
- DETECTR (DNA Endonuclease Targeted CRISPR Trans Reporter, Cas12-basiert): DETECTR nutzt die trans-cleavage Aktivität von Cas12, um DNA-Fragmente nachzuweisen. Diese Technik eignet sich zur Diagnostik bakterieller und viraler Infektionen, indem sie pathogene DNA gezielt aufspürt und mit hoher Empfindlichkeit detektiert [24].
- CARMEN (Combinatorial Arrayed Reactions for Multiplexed Evaluation of Nucleic acids): CARMEN erweitert SHERLOCK durch eine hochparallele Testmethode, die die gleichzeitige Untersuchung auf bis zu 169 verschiedene Viren in einer einzigen Reaktion ermöglicht. Die Technologie wurde bereits erfolgreich für den Nachweis von SARS-CoV-2 und zur Differenzierung von Coronaviren wie MERS und SARS verwendet [25].
- Cas3: CRISPR/Cas3 wird insbesondere bei der Erzeugung langer Deletionen verwendet. Hierzu bindet der Proteinkomplex Cascade, der aus mehreren Untereinheiten und einer crRNA besteht, die Ziel-DNA. Anschließend wird Cas3 spezifisch rekrutiert und schneidet die Ziel-DNA über einen längeren Abschnitt. Auf diese Weise lassen sich großflächige Veränderungen im Genom vornehmen [7].
Diese Anwendungen zeigen, dass CRISPR nicht nur als Werkzeug für die Genmodifikation, sondern auch als hocheffiziente molekulare Diagnostik eingesetzt werden kann. Durch kontinuierliche Weiterentwicklung und Miniaturisierung dieser Methoden könnte CRISPR zukünftig eine zentrale Rolle in der schnellen und breit gefächerten Diagnostik von Infektionskrankheiten spielen.
Die gezielten Modifikationen der CRISPR-Technologie haben ihre Präzision, Anwendbarkeit und Sicherheit erheblich verbessert. Von der Reduzierung unerwünschter Effekte über die Erweiterung der Zielsequenz-Spezifität bis hin zur Nutzung in der Diagnostik und RNA-Modifikation entwickelt sich die CRISPR-Technologie ständig weiter und wird in immer mehr Bereichen eingesetzt. Diese Vielseitigkeit zeigt, warum sich zahlreiche Unternehmen auf verschiedene CRISPR-Varianten spezialisiert haben und die Patentlandschaft in diesem Bereich so umfangreich ist.
Führende Unternehmen und die CRISPR-Patentlandschaft
Die CRISPR-Technologie hat eine rasante Kommerzialisierung erfahren. Seit der ersten Anwendung in der Genom-Editing in Zellen im Jahr 2012 wurden über 11.000 Patente im Bereich CRISPR eingereicht [26], [27]. Die Patente decken verschiedene Aspekte ab, darunter spezifische CRISPR-Nukleasen, Modifikationen zur Erhöhung der Spezifität, Anwendungen in der Medizin und Landwirtschaft sowie Methoden zur Verbesserung der Lieferung der Cas-Proteine und gRNAs in Zellen.
Zahlreiche Biotech- und Pharmaunternehmen haben sich angesichts dieser Innovationsflut auf CRISPR spezialisiert. Einige Unternehmen konzentrieren sich auf Gentherapien, andere auf diagnostische Anwendungen, während wieder andere neue CRISPR-Varianten und Werkzeuge entwickeln.
Die Patentlandschaft rund um die CRISPR-Technologie ist von rechtlichen Auseinandersetzungen geprägt, die bis zu den ersten Publikationen über die Nutzung von CRISPR/Cas9 für Genom-Editing zurückreichen. Insbesondere zwischen den Universitäten von Berkeley und Wien auf der einen und dem Broad Institute (MIT/Harvard) auf der anderen Seite, die jeweils Anspruch auf grundlegende Patente erheben, hält der Patentstreit weiterhin an [26].
Führende Unternehmen und ihre Ansätze
Die CRISPR-Technologie hat sich als ein äußerst vielseitiges Werkzeug in der modernen Medizin etabliert, mit Anwendungen, die von direkten Gentherapien über CAR-T-Zelltherapien bis hin zur Diagnostik reichen. Ein zentrales Unterscheidungsmerkmal bei CRISPR-basierten Therapien ist der Ansatz der ex vivo gegenüber der in vivo Behandlung. Bei der ex vivo Behandlung werden Zellen des Patienten entnommen, außerhalb des Körpers genetisch modifiziert und anschließend reimplantiert. Dieser Ansatz wird häufig bei Zelltherapien wie CAR-T-Zelltherapien eingesetzt, bei denen Immunzellen so verändert werden, dass sie Krebszellen effektiver bekämpfen können. Im Gegensatz dazu erfolgt bei der in vivo Behandlung die genetische Modifikation direkt im Körper des Patienten, indem CRISPR-Komponenten gezielt in bestimmte Gewebe oder Organe eingebracht werden. Dies ermöglicht die Behandlung von Erkrankungen, bei denen eine direkte Korrektur des defekten Gens im Körper erforderlich ist. Ähnlich wie bei mRNA-Therapien benötigen in vivo Behandlungen entsprechend zielgenaue Nanopartikel für die Lieferung des CRISPR/Cas-Systems an die korrekte Stelle bzw. in die Zielzellen.
Die folgende Tabelle gibt einen Überblick über führende Unternehmen, die CRISPR-Technologien in verschiedenen Anwendungsbereichen einsetzen:
Betrachtet wurden ausschließlich Unternehmen mit humanmedizinischem Fokus; agronomische Anwendungen wurden nicht einbezogen. Der Begriff „Präklinik“ umfasst sowohl Lead-Optimierung als auch IND-enabling studies; N/A bedeutet, dass zurzeit keine (prä-)klinischen Programme laufen. Die Liste erhebt keinen Anspruch auf Vollständigkeit.
Im Jahr 2023 wurde mit Casgevy (Exagamglogene Autotemcel, Exa-cel) die erste CRISPR/Cas9-basierte Therapie für die Behandlung von Sichelzellanämie und transfusionsabhängiger Beta-Thalassämie zugelassen. Dabei handelt es sich um eine ex vivo Gentherapie, bei der hämatopoetische Stammzellen des Patienten außerhalb des Körpers genetisch editiert werden, um die Produktion von fetalem Hämoglobin zu steigern. Dies wird durch die gezielte CRISPR/Cas9-Editierung des BCL11A-Gens erreicht, wodurch dessen Expression verringert wird – ein Mechanismus, der bei gesunden Neugeborenen natürlicherweise abläuft. Nach der Editierung werden die Stammzellen als autologe Stammzelltransplantation wieder in den Patienten eingebracht. Casgevy wurde von CRISPR Therapeutics und Vertex Pharmaceuticals entwickelt und wird zu einem Preis von 2,2 Millionen US-Dollar pro Behandlung angeboten [28].
Aktueller Stand der CRISPR-basierten Gentherapien
Derzeit ist Casgevy die einzige zugelassene CRISPR-basierte Therapie. Intellia Therapeutics ist jedoch mit NTLA-2001 (Nexiguran Ziclumeran, Nex-z) und NTLA-2002 ein führender Kandidat für die nächste Marktzulassung. Beide Therapien sind in vivo CRISPR-Ansätze, die sich in klinischer Phase 3 befinden. NTLA-2001 wird als potenzielle Behandlung für Transthyretin-Amyloidose (ATTR) untersucht. NTLA-2002 wird für hereditäres Angioödem (HAE) entwickelt [29].
Ein weiterer vielversprechender Bereich sind Base Editing- und Prime Editing-Therapien, die gezielte genetische Veränderungen ohne DNA-Doppelstrangbrüche ermöglichen. Zwei Unternehmen treiben diese Entwicklungen voran. Beam Therapeutics setzt auf Base Editing, um gezielte Punktmutationen zu erzeugen, die krankheitsverursachende Gene korrigieren. Aktuell befinden sich drei Programme in Phase-1/2-Studien:
- BEAM-101 (ex vivo Therapie) zur Behandlung der Sichelzellkrankheit, indem es genetische Varianten nachahmt, die natürlicherweise zu einer Persistenz von fetalem Hämoglobin führen.
- BEAM-301 (in vivo Therapie) für Glykogenspeicherkrankheit Typ 1a (GSD1a).
- BEAM-302 (in vivo Therapie) für Alpha-1-Antitrypsin-Mangel (AATD) [30].
Die Firma Prime Medicine spezialisiert sich auf Prime Editing, eine Technologie, die CRISPR/Cas mit einer Reversen Transkriptase kombiniert, um präzise DNA-Korrekturen ohne Schnitte zu ermöglichen. Ihr am weitesten fortgeschrittenes Programm ist PM359, eine ex vivo Therapie für chronische Granulomatose (CGD) [31].
Obwohl es voraussichtlich noch einige Jahre dauern wird, bis weitere CRISPR-Therapien zugelassen werden, zeigen dauerhafte Zell- und Gentherapien überdurchschnittliche klinische Erfolgsraten. Eine aktuelle Analyse ergab, dass Gentherapien für seltene Erkrankungen eine Zulassungswahrscheinlichkeit von 18,5 % ab Phase 1 haben, während der Durchschnitt für alle Medikamente bei nur 7,3 % liegt. CAR-T/TCR-Therapien haben zwar niedrigere Erfolgsraten in frühen Phasen, übertreffen aber Benchmark-Werte in späteren Entwicklungsstadien. Bemerkenswert ist zudem, dass bisher keine dauerhafte Zell- und Gentherapie von der FDA abgelehnt wurde, was auf ein gewisses regulatorisches Vertrauen in diese innovativen Therapieformen hindeutet [32].
Trotz der wissenschaftlichen Erfolge bleiben strategische und finanzielle Herausforderungen eine zentrale Hürde für die breite kommerzielle Anwendung. Die hohen Kosten von CRISPR-basierten Therapien stellen eine erhebliche Belastung für die Gesundheitsversorgung dar. Die Kosten von 2,2 Millionen US-Dollar pro Behandlung für Casgevy werfen wichtige Fragen zur Kosteneffektivität und Zugänglichkeit solcher Gentherapien auf. Zudem könnten begrenzte Produktionskapazitäten, aufwendige Zulassungsverfahren und wirtschaftliche Unsicherheiten das Tempo zukünftiger Innovationen beeinflussen.
CRISPR in der Infektionsbekämpfung und Diagnostik
Während CRISPR-basierte Gentherapien vor allem für genetische Erkrankungen und Krebs entwickelt werden, zeigen neuartige Anwendungen großes Potenzial in der Bekämpfung von Infektionen und der Diagnostik. Unternehmen in diesem Bereich erweitern dazu CRISPR-Systeme über Cas9 hinaus und fokussieren sich auf antivirale, antibakterielle und diagnostische Anwendungen.
Vorreiter in der Entwicklung von CRISPR-basierten antiviralen Therapien ist die Firma Excision BioTherapeutics. Das Unternehmen entwickelt EBT-101, einen in vivo und auf CRISPR/Cas9-basierten Ansatz, um das Genom des menschlichen Immunschwächevirus (HIV) gezielt aus infizierten Zellen zu entfernen und somit eine potenziell heilende Therapie zu ermöglichen. Die derzeitigen Behandlungen für HIV können die Virusvermehrung nur unterdrücken, aber nicht zur Eliminierung führen. EBT-101 wurde in einer Phase-1/2-Studie getestet [33].
Neben dem gezielten Genom-Editing durch Cas9-basierte Systeme eröffnen Cas3-Systeme völlig neue Wege zur Bekämpfung von bakteriellen Infektionen. Locus Biosciences und SNIPR BIOME sind zwei führende Unternehmen in diesem Bereich, die CRISPR/Cas3 zur selektiven Eliminierung von krankheitserregenden Bakterien einsetzen. Anders als Cas9, das nur gezielte Schnitte in der DNA setzt, wirkt Cas3 als "DNA-Schredder", indem es lange Sequenzen des bakteriellen Genoms abbaut. Dies macht Cas3 besonders attraktiv für die gezielte Eliminierung antibiotikaresistenter Keime, ohne die Nebenwirkungen klassischer Antibiotika.
Locus Biosciences nutzt CRISPR-Cas3 zur gezielten Zerstörung pathogener Bakterien-DNA, ohne die nützliche Mikrobiota zu beeinträchtigen. Produktkandidat LBP-EC01 zielt auf E. coli-Infektionen ab und wird in einer Phase-2-Studie an Patienten mit Harnwegsinfektionen getestet [34].
Die Firma SNIPR BIOME verfolgt einen ähnlichen Ansatz und entwickelt bakterienspezifische CRISPR-Therapien, um darmassoziierte Krankheiten, bakterielle Sepsis und andere Infektionen zu behandeln. Ihr Produktkandidat SNIPR001 wird zurzeit in einer Phase-2-Studie getestet, um die Konzentration Fluorchinolon-resistenter E. coli Bakterien im menschlichen Magen-Darm-Trakt zu verringern [35].
Neben therapeutischen Anwendungen hat CRISPR auch die Diagnostik revolutioniert. Mammoth Biosciences und Sherlock Biosciences nutzen Cas12, Cas13 und Cas14, um ultrasensitive Detektionsmethoden zu entwickeln, die DNA- oder RNA-basierte Krankheitserreger innerhalb weniger Minuten nachweisen können.
Mammoth Biosciences verwendet die DETECTR-Technologie, die auf Cas12 und Cas14 basiert und DNA-Sequenzen hochspezifisch erkennen kann. Diese Methode wurde bereits für den SARS-CoV-2-Nachweis genutzt und könnte eine Alternative zu herkömmlichen PCR-Tests darstellen [36].
Sherlock Biosciences nutzt mit der SHERLOCK-Technologie (Cas13-basiert) einen RNA-basierten Ansatz, um Viren, bakterielle Erreger und genetische Mutationen schnell zu identifizieren. SHERLOCK-Tests sind hochempfindlich, mobil einsetzbar und kostengünstig, was sie besonders für die Diagnostik in ressourcenarmen Gebieten attraktiv macht [37].
Die Erweiterung der CRISPR-Technologie über Cas9 hinaus hat neue Anwendungen in Infektionsbekämpfung und Diagnostik ermöglicht. Neben antiviralen Therapien und der Behandlung bakterieller Infektionen bieten CRISPR/Cas-Systeme die Möglichkeit für schnelle, hochspezifische Diagnosetests. Diese Innovationen könnten in Zukunft antibiotikaresistente Infektionen eindämmen, Epidemien schneller erkennen und Virusinfektionen gezielt bekämpfen – ein Beweis für die Vielseitigkeit und das enorme Potenzial der CRISPR-Technologie.
Entwicklungstrends und Gründungsstrukturen CRISPR-basierter Unternehmen
Bislang ist mit Casgevy nur eine CRISPR-basierte Therapie auf dem Markt, entwickelt von CRISPR Therapeutics in Kooperation mit Vertex Pharmaceuticals. Zahlreiche weitere Programme befinden sich derzeit in der klinischen oder präklinischen Entwicklung.
(Betrachtet wurden ausschließlich Unternehmen mit humanmedizinischem Fokus und Programmen in der (Prä-)klinischen Entwicklung; agronomische Anwendungen wurden nicht einbezogen. Der Begriff „Präklinik“ umfasst sowohl Lead-Optimierung als auch IND-enabling studies. Die Liste erhebt keinen Anspruch auf Vollständigkeit.)
Auffällig ist, dass viele Unternehmen in diesem Bereich von oder gemeinsam mit vier zentralen Pionier:innen der CRISPR-Technologie gegründet wurden: Emmanuelle Charpentier, Jennifer Doudna, Feng Zhang und David Liu.
Patentlandschaft und strategische Herausforderungen
Mit dem wissenschaftlichen und klinischen Fortschritt der CRISPR-Technologie geht eine zunehmend komplexe Patentlandschaft einher. Anders als bei klassischen Wirkstoffen, bei denen die Erfindung häufig klar einem Wirkprinzip oder Molekül zugeordnet werden kann, ist der Bereich der Genomeditierung stark fragmentiert. Unterschiedliche Entdeckergruppen und Unternehmen beanspruchen Rechte an zentralen Komponenten, insbesondere der Anwendung von CRISPR/Cas9 in eukaryotischen Zellen.
Im Zentrum der Debatte steht der langjährige Patentstreit zwischen dem Broad Institute (MIT/Harvard), vertreten vom Wissenschaftler Feng Zhang, und der University of California, Berkeley, in Kooperation mit der Universität Wien, vertreten von den beiden Nobelpreisträgerinnen Jennifer Doudna und Emmanuelle Charpentier. Während das Broad Institute vom US-Patentamt (USPTO) Patente auf die Anwendung von CRISPR/Cas9 in eukaryotischen Zellen zugesprochen bekam, beanspruchen die kalifornisch-österreichischen Gruppen die Priorität der Erfindung der zugrunde liegenden Technologie [38], [39]. In Europa ist die Lage weniger eindeutig: Das Europäische Patentamt (EPO) hat in mehreren Verfahren Patente widerrufen oder nur eingeschränkt bestätigt [40].
Diese unsichere Rechtslage wirkt sich direkt auf die Unternehmensstrategien im CRISPR-Sektor aus. Viele Firmen müssen mehrere Lizenzen erwerben, um sicherzustellen, dass sie ihre Produktkandidaten überhaupt zur Marktreife führen dürfen, insbesondere, wenn sie sowohl in vivo als auch ex vivo CRISPR-Ansätze verfolgen.
Das Broad Institute stellt CRISPR-Werkzeuge, -Wissen, -Methoden und sonstiges geistiges Eigentum für die Genom-Editierung für die akademische und gemeinnützige Gemeinschaft frei zur Verfügung. An Unternehmen vergibt es nicht-exklusive Lizenzen zur Nutzung in der eigenen kommerziellen Forschung [41]. Firmen wie Editas Medicine, Beam Therapeutics, Prime Medicine und Sherlock Biosciences verfügen über exklusive Nutzungsrechte für spezifische Anwendungen oder Technologien.
Ein Beispiel für die notwendige strategische Lizenzierung ist Editas Medicine, das auf die Anwendung von Cas9 und Cas12a insbesondere für ophthalmologische und hämatologische Erkrankungen fokussiert ist. Editas war eines der ersten Unternehmen mit kommerziellem Zugang zu wichtigen Broad-Institute-Patenten und zählt damit zu den rechtlich am besten aufgestellten Akteuren in diesem Sektor [42].
Auch Beam Therapeutics hat sich durch den frühen Aufbau eines umfangreichen Patentportfolios im Bereich Base Editing abgesichert. Die exklusive Nutzung dieser Technologie ermöglicht es Beam, sich technologisch von klassischen Cas9-Anwendungen abzugrenzen [43]. Dies gilt auch für Prime Medicine, das mit seiner Prime-Editing-Plattform einen eigenen methodischen Pfad verfolgt und gezielte DNA-Korrekturen ohne Doppelstrangbrüche ermöglicht [44].
Ein anderer Weg ist die Entwicklung firmeneigener Technologien: Intellia Therapeutics besitzt zentrale Patente zur in vivo-Editierung mittels Lipid-Nanopartikeln (LNPs) und kann sich dadurch vom Lizenznetzwerk um das Broad Institute etwas abkoppeln [45], [46]. Ähnlich positioniert sich Verve Therapeutics, das sich auf kardiovaskuläre Anwendungen spezialisiert und ein eigenes, klar abgegrenztes Patentportfolio aufgebaut hat [47].
CRISPR Therapeutics, das zusammen mit Vertex Pharmaceuticals die erste zugelassene CRISPR-Therapie auf den Markt brachte (Casgevy), besitzt umfassende Patente im Bereich der Zell- und Gentherapie, insbesondere für Immunonkologie und Hämoglobinopathien [48]. Dennoch musste auch dieses Unternehmen strategische Lizenzierungen in Betracht ziehen, um regulatorische Hürden weltweit zu meistern.
Neben den grundlegenden Lizenzkonflikten sorgen Revokationen und Einsprüche beim EPO für zusätzliche Unsicherheit. So wurden beispielsweise Patente von Sigma-Aldrich und ToolGen widerrufen, während andere nur für agronomische oder medizinische Teilbereiche anerkannt wurden [40], [49].
Die Patentlandschaft rund um CRISPR ist hoch fragmentiert, rechtlich umkämpft und strategisch entscheidend für die Entwicklung neuer Therapien. Unternehmen, die eigene Plattformtechnologien entwickeln oder sich exklusive Lizenzen sichern, sind derzeit im Vorteil. Gleichzeitig bleibt die Situation fluid und abhängig von regulatorischen und juristischen Entwicklungen, insbesondere im transatlantischen Vergleich zwischen USPTO und EPO. Der Ausgang der laufenden Patentstreitigkeiten wird erheblichen Einfluss auf die Wettbewerbsfähigkeit, Innovationsdynamik und Zugänglichkeit von CRISPR-basierten Therapien haben.
Ausblick: Viel Potenzial, viele Herausforderungen
Die CRISPR-Technologie steht exemplarisch für die rasante Entwicklung biomedizinischer Innovationen im 21. Jahrhundert. Innerhalb nur eines Jahrzehnts hat sie den Sprung von der Grundlagenforschung zur klinischen Anwendung geschafft. Mit Casgevy wurde 2023 die erste CRISPR-basierte Therapie zugelassen, nur 11 Jahre nach den ersten Publikationen zur Anwendung von CRISPR/Cas9. Die Pipeline weiterer Programme ist vielversprechend: von ex vivo Therapien für Bluterkrankungen über in vivo Anwendungen bei seltenen Stoffwechsel- und Herzerkrankungen bis hin zu komplexen neuen Plattformen wie Base Editing, Prime Editing und epigenetischer Genregulation.
Gleichzeitig zeigt sich, dass wissenschaftlicher Durchbruch allein nicht genügt, um den breiten Zugang zu ermöglichen. Hohe Therapiekosten, regulatorische Komplexität und eine unübersichtliche Patentlandschaft stellen Unternehmen, Gesundheitsbehörden und Gesellschaft gleichermaßen vor Herausforderungen. Die Innovationsdynamik der Branche ist ungebrochen, doch strategische Entscheidungen – etwa zur Lizenzierung, Preisgestaltung oder Indikationsauswahl – sind zunehmend entscheidend für den Erfolg.
Die CRISPR-Technologie eröffnet ein enormes Potenzial, das weit über die Behandlung genetischer Krankheiten hinausreicht, etwa in der Infektionsbekämpfung, Diagnostik und personalisierten Medizin. Ob dieses Potenzial auch in flächendeckenden medizinischen Fortschritt mündet, hängt nicht nur von der Wissenschaft ab, sondern auch von politischen, wirtschaftlichen und ethischen Weichenstellungen.
CRISPR ist kein fertiges Werkzeug, sondern eine Plattform, die sich weiterentwickelt. Der jetzige Moment markiert den Übergang von der Pionierphase hin zu einer systematischeren Etablierung in der Medizin. Die kommenden Jahre werden zeigen, ob diese Technologie hält, was sie verspricht.
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Quellen
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