Analysen & Trends für die Biotech- & Pharmaindustrie
Die Zukunft von GLP-1-Analoga
Orale Wirkstoffe, Kombinationspräparate und langwirksame Formulierungen auf dem Vormarsch
18. Februar 2024
GLP-1-Analoga haben sich zu einer zentralen Säule in der Behandlung von Diabetes und Adipositas entwickelt. Der Markt wächst rasant, und zahlreiche Unternehmen investieren in innovative Wirkstoffe, um die bestehenden Therapieoptionen zu verbessern. Eine Analyse von 19 Unternehmen mit insgesamt 46 klinisch entwickelten oder bereits zugelassenen Präparaten zeigt, welche Trends die Zukunft dieser Medikamentenklasse bestimmen.
Kernaussagen:
- Orale Präparate zur Behandlung von Adipositas gewinnen an Bedeutung, befinden sich jedoch überwiegend noch in frühen Entwicklungsphasen.
- Kombinationstherapien, die mehrere Rezeptoren gleichzeitig ansteuern, werden intensiv erforscht – der GLP-1-Rezeptor bleibt jedoch das primäre Ziel.
- Tägliche orale Einnahmen und wöchentliche Injektionen sind weiterhin der Standard, jedoch gibt es erste Ansätze für zweiwöchentliche und monatliche Präparate.
- Novo Nordisk und Eli Lilly dominieren weiterhin den Markt, doch kleinere Unternehmen setzen auf alternative Wirkstoffklassen und könnten künftig für mehr Wettbewerb sorgen.
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Glucagon-like Peptide-1 (GLP-1) ist ein Schlüsselhormon, das eine zentrale Rolle bei der Regulation des Blutzuckerspiegels, des Fettstoffwechsels und weiterer biologischer Prozesse spielt. In den vergangenen Jahren haben GLP-1-Analoga aufgrund ihres innovativen Wirkmechanismus, ihrer hohen therapeutischen Wirksamkeit und ihres breiten Anwendungsspektrums erheblich an Bedeutung gewonnen. Diese Wirkstoffe ahmen das natürliche GLP-1-Hormon nach und ermöglichen eine effektive Senkung des Blutzuckerspiegels sowie eine nachhaltige Gewichtsreduktion. Dadurch haben sie sich zu einem essenziellen Bestandteil der modernen Therapie von Diabetes und Adipositas entwickelt [1].
Derzeit sind fünf GLP-1-basierte Medikamente zugelassen: Ozempic und Rybelsus des dänischen Herstellers Novo Nordisk zur Behandlung von Diabetes sowie Wegovy zur Gewichtsreduktion – alle basierend auf dem Wirkstoff Semaglutid. Die US-amerikanische Firma Eli Lilly bietet mit Mounjaro und Zepbound zwei weitere Präparate an, die den Wirkstoff Tirzepatid enthalten und für die Behandlung von Diabetes bzw. Adipositas zugelassen sind. Während Rybelsus aktuell das einzige GLP-1-Analogon in Tablettenform ist, werden alle anderen Wirkstoffe als Injektionen verabreicht.
Der Markt für GLP-1-Analoga wächst mit beeindruckender Geschwindigkeit. Prognosen der UBS Investment Bank zufolge wird die Zahl der Anwender weltweit bis 2029 auf 40 Millionen steigen, wobei 44 % dieser Patienten in den USA leben werden. Dies würde einem Umsatz von 126 Milliarden USD bis 2029 entsprechen, mit einer durchschnittlichen jährlichen Wachstumsrate (CAGR) von 30 % zwischen 2023 und 2029 [2].
Die zentrale Frage lautet daher: Welche Unternehmen werden neben Novo Nordisk und Eli Lilly in diesen Markt eintreten, und welche technologischen Fortschritte werden die nächste Generation von GLP-1-Analoga prägen?
Eine umfassende Analyse von 46 klinisch entwickelten oder bereits zugelassenen Wirkstoffen von 19 Unternehmen zeigt die aktuellen Branchentrends auf. Berücksichtigt wurden dabei ausschließlich Wirkstoffe, die sich bereits in klinischen Studien der Phasen 1 bis 3 befinden oder eine Marktzulassung erhalten haben, während Präparate in präklinischer Entwicklung nicht einbezogen wurden.
Trend 1: Von Injektionen zu Tabletten – Von Diabetes zu Adipositas
Bislang waren GLP-1-Analoga überwiegend in injizierbarer Form erhältlich. Novo Nordisk etablierte mit Ozempic und Wegovy (beide auf Semaglutid basierend) die ersten Blockbuster-Produkte, während Eli Lilly mit Mounjaro und Zepbound (Wirkstoff Tirzepatid) nachzog. Ein bedeutender Fortschritt wurde mit der Einführung von Rybelsus, der ersten oralen Formulierung von Semaglutid, erzielt.
Der Umstieg auf Tabletten bringt erhebliche Vorteile:
- Höhere Patientenakzeptanz, da keine Injektionen mehr erforderlich sind.
- Vereinfachte Einnahme und Dosierung, was die Therapietreue verbessert.
- Erweiterung der Zielgruppen, da mehr Patienten bereit sind, eine orale Therapie zu beginnen.
Ein Blick auf die aktuellen Entwicklungsprogramme zeigt, dass derzeit mehr injizierbare Kandidaten in den klinischen Phasen 2 und 3 erprobt werden, während die meisten oralen Formulierungen noch in Phase 1 Studien getestet werden. Dies deutet darauf hin, dass die nächsten Marktzulassungen vorrangig für injizierbare Medikamente erfolgen werden, bevor nach und nach mehr orale Präparate auf den Markt kommen (Abbildung 1).
Zudem zeichnet sich eine deutliche Verschiebung der Indikationsschwerpunkte ab. Während die ersten GLP-1-Analoga primär für die Behandlung von Diabetes entwickelt wurden, konzentrieren sich immer mehr Unternehmen auf die Gewichtsreduktion. Derzeit befinden sich 40 Adipositas-Präparate in klinischer Entwicklung (Phase 1–3), während nur 26 Kandidaten für die Diabetes-Behandlung entwickelt werden (Abbildung 1).
Dieser Trend verdeutlicht, dass in den kommenden Jahren mehr orale Medikamente zur Gewichtsreduktion erwartet werden, die die Palette der verfügbaren GLP-1-Analoga erweitern könnten.
Abbildung 1: Entwicklungstrends und Zielrezeptoren von GLP-1-Analoga
Während sich injizierbare Präparate überwiegend in den klinischen Phasen 2 und 3 befinden, sind orale Formulierungen größtenteils noch in Phase 1. Dies unterstreicht den aktuellen Entwicklungsstand und den erwarteten Markteintritt der neuen oralen GLP-1-Therapien. Darüber hinaus zeigt die Analyse, dass der GLP-1-Rezeptor weiterhin im Mittelpunkt steht, während zunehmend Kombinationstherapien entwickelt werden, die zusätzlich GIP, Glucagon oder andere Rezeptoren aktivieren.
Trend 2: Kombinationstherapien für eine verbesserte Wirkung
Der Wirkstoff Semaglutid von Novo Nordisk imitiert das körpereigene Hormon GLP-1 und entfaltet seine Wirkung primär über den GLP-1-Rezeptor. Im Gegensatz dazu zielt Tirzepatid, der Wirkstoff von Eli Lilly, nicht nur auf den GLP-1-Rezeptor, sondern zusätzlich auf den GIP-Rezeptor. Durch die gleichzeitige Aktivierung mehrerer Rezeptoren wird eine stärkere Wirkung auf die zellulären Signalwege erzielt, was zu einer verbesserten therapeutischen Effektivität führen soll.
Eine Analyse der 46 untersuchten Medikamente zeigt, dass der GLP-1-Rezeptor weiterhin das zentrale Ziel der meisten Wirkstoffe ist – sowohl bei Adipositas- als auch bei Diabetes-Präparaten. Unter den klinisch getesteten Medikamenten richten sich 19 der 40 Adipositas-Kandidaten ausschließlich gegen den GLP-1-Rezeptor, während dies bei der Diabetes-Behandlung auf 16 von 26 Präparate zutrifft (Abbildung 1).
Besonders bei injizierbaren Adipositas-Präparaten zeigt sich jedoch ein klarer Trend hin zu Kombinationstherapien, die mehrere Rezeptoren gleichzeitig ansteuern. Während orale Präparate nahezu ausschließlich auf den GLP-1-Rezeptor abzielen, befinden sich unter den injizierbaren Wirkstoffen zunehmend Kombinationen in klinischer Erprobung. Dazu gehören insbesondere GLP-1/GIP-Präparate (8 Wirkstoffe) sowie GLP-1/Glucagon-Kombinationen (4 Wirkstoffe).
Auch die parallele Aktivierung dreier Rezeptoren wird erforscht. In klinischer Phase 3 befindet sich jeweils ein Kandidat, der entweder die Rezeptoren für GLP-1, GIP und Glucagon oder die Rezeptoren für GLP-1, Amylin und Calcitonin anspricht (Abbildung 1). Neben diesen Kombinationspräparaten sind zudem Monotherapien in der Entwicklung, die gezielt den GIP- oder den Amylin-Rezeptor adressieren. Interessanterweise werden diese Wirkstoffe jedoch nicht für die Behandlung von Diabetes, sondern ausschließlich zur Gewichtsreduktion entwickelt.
Die Analyse macht deutlich, dass der GLP-1-Rezeptor weiterhin im Mittelpunkt der Medikamentenentwicklung steht. Ob injizierbare Kombinationstherapien tatsächlich eine überlegene Wirksamkeit gegenüber GLP-1-Monotherapien bieten, bleibt abzuwarten und wird durch laufende klinische Studien weiter untersucht.
Trend 3: Langwirksame und niedrig dosierte Präparate
GLP-1 Analoga werden derzeit in zwei Verabreichungsformen entwickelt:
- Orale Einnahme in Tablettenform;
- Injektion mittels Depotspritzen oder Pens.
Die Analyse der Produktpalette der 19 untersuchten Unternehmen zeigt einen klaren Trend hin zu oralen Formulierungen. Dennoch bestimmt die Verabreichungsform maßgeblich die Dosierung und Einnahmefrequenz. Während die derzeit zugelassenen injizierbaren Präparate in der Regel einmal wöchentlich verabreicht werden, erfordert die orale Einnahme eine tägliche Dosierung. Dies liegt daran, dass Tabletten im Magen-Darm-Trakt rasch abgebaut werden, sodass eine höhere und häufigere Dosierung notwendig ist. Dies kann wiederum das Risiko von Nebenwirkungen wie Übelkeit und Magen-Darm-Beschwerden erhöhen. Pharmaunternehmen arbeiten an innovativen Technologien, um diese Herausforderungen zu überwinden.
Die Analyse der klinischen Entwicklungsprogramme zeigt, dass dieses Einnahmemuster – tägliche orale Einnahme und wöchentliche Injektion – auch bei den in der Pipeline befindlichen Präparaten weitgehend beibehalten wird. Dies liegt vor allem daran, dass die meisten Unternehmen weiterhin auf synthetische Peptide als Wirkstoff setzen, deren Stabilität im Körper begrenzt ist (Abbildung 2).
Dennoch gibt es erste Ansätze für zweiwöchentliche und monatliche Injektionen. Unternehmen wie Amgen und Gmax Biopharm setzen anstelle von Peptiden auf Antikörper-Fusionsproteine, die eine deutlich längere Wirkdauer ermöglichen. Metsera verfolgt eine andere Strategie: Durch eine spezielle Technologie wird die Halbwertszeit ihrer Peptide verlängert, sodass ein Präparat entwickelt wird, das nur einmal pro Monat gespritzt werden muss – eine Innovation im Bereich der GLP-1-Analoga.
Neben synthetischen Peptiden und Antikörper-Fusionsproteinen gibt es auch Unternehmen, die an kleinen Molekülen forschen, die ähnlich wie Peptid-basierte Medikamente die relevanten Rezeptoren aktivieren (Abbildung 2). Einige dieser Moleküle haben bereits die klinische Phase 3 erreicht und könnten durch eine bessere Verträglichkeit oder höhere Wirksamkeit überzeugen.
Die Entwicklung von langwirksamen Formulierungen und nicht-Peptid-basierten Wirkstoffen könnte die Nebenwirkungsrate der bisherigen GLP-1-Analoga verringern und damit die Zufriedenheit und Therapietreue der Patienten verbessern.
Abbildung 2: Aufteilung der GLP-1-Analoga nach Wirkstofftyp und Dosierungsfrequenz
Neben synthetischen Peptiden gewinnen Antikörper-Fusionsproteine sowie kleine Moleküle an Bedeutung. Besonders interessant ist der Trend zu Präparaten, die seltener injiziert werden müssen. Während aktuelle Peptid-basierte Wirkstoffe meist wöchentlich verabreicht werden, gibt es erste Entwicklungen hin zu zweiwöchentlichen oder monatlichen Dosierungsintervallen, insbesondere bei den Antikörper-Fusionsproteinen.
Trend 4: Novo Nordisk und Eli Lilly dominieren den Markt für Peptid-basierte Präparate
Derzeit sind zwei GLP-1-Analoga zur Behandlung von Adipositas und drei zur Therapie von Diabetes zugelassen. In der klinischen Phase 3 befinden sich momentan 16 weitere GLP-1-Analoga, darunter neun für die Gewichtsreduktion und sieben für die Diabetes-Behandlung. Die Analyse der aktuellen Entwicklungsprogramme zeigt, dass Novo Nordisk mit sieben Adipositas-Präparaten und sechs Diabetes-Produkten sowie Eli Lilly mit fünf Adipositas-Präparaten und zwei Diabetes-Präparaten weiterhin die führenden Unternehmen in diesem Markt sind.
Betrachtet man die 19 untersuchten Unternehmen nach der Anzahl der sich in Entwicklung befindlichen oder bereits zugelassenen Präparate, liegt Novo Nordisk in beiden Indikationen auf Platz 1, gefolgt von Eli Lilly. Im Adipositas-Segment folgen mit etwas Abstand Sciwind und Metsera, die jeweils drei Präparate in der Pipeline haben, sowie Jiangsu Hengrui Pharmaceuticals mit zwei Wirkstoffen. Im Bereich Diabetes belegen Gmax Biopharm, Sciwind und Jiangsu Hengrui Pharmaceuticals die Plätze drei bis fünf, ebenfalls mit jeweils drei Produktkandidaten in der klinischen Entwicklung (Abbildung 3).
Besonders interessant sind die ersten Phase-3-Ergebnisse von nicht-peptidbasierten Wirkstoffen, die eine Alternative zu Semaglutid und Tirzepatid bieten könnten. Zu den vielversprechendsten Kandidaten zählen Orforglipron von Eli Lilly und RGT-075 von Regor Therapeutics, die jeweils für Adipositas und Diabetes entwickelt werden. Ein weiterer innovativer Wirkstoff ist HRS9531 von Jiangsu Hengrui Pharmaceuticals, das gezielt gegen Adipositas erprobt wird.
Auch im Bereich der Antikörper-Fusionsproteine gibt es Fortschritte. Die Firma Gmax Biopharm steht kurz vor der Veröffentlichung der ersten Phase-3-Daten für ihr Präparat GMA102 (Glutazumab), das zur Behandlung von Diabetes entwickelt wird und nur alle zwei Wochen injiziert werden muss.
Neue Wirkstoffklassen, die sich von den etablierten Peptiden Semaglutid und Tirzepatid unterscheiden, könnten in der GLP-1-Therapie für frische Impulse sorgen. Eine verbesserte Wirksamkeit oder eine geringere Nebenwirkungsrate könnten dazu beitragen, die Behandlungsmöglichkeiten für Patientinnen und Patienten weiter zu optimieren.
Abbildung 3: Marktaufteilung und führende Unternehmen in der GLP-1-Entwicklung
Die Grafik zeigt die Verteilung der Top 5 Wettbewerber im Bereich GLP-1-Analoga. Novo Nordisk und Eli Lilly dominieren weiterhin mit den meisten Produktkandidaten in klinischer Entwicklung. Gleichzeitig drängen kleinere Unternehmen mit neuen Wirkstoffklassen in den Markt. Die Abbildung macht deutlich, welche Unternehmen in den kommenden Jahren eine Schlüsselrolle in der Weiterentwicklung der GLP-1-Therapien spielen könnten.
Welche weiteren interessanten Akteure gibt es?
Unter den 19 analysierten Unternehmen zeigt sich, dass der Großteil aus kleineren Firmen besteht, die sich auf GLP-1-Analoga spezialisiert haben und teilweise ausschließlich in diesem Bereich tätig sind. Zu den größeren Akteuren neben Novo Nordisk und Eli Lilly gehören unter anderem Pfizer, Roche, AstraZeneca und Boehringer Ingelheim.
- Pfizer hat derzeit drei Präparate in den klinischen Phasen 1 und 2.
- Roche entwickelt zwei GLP-1-Wirkstoffe, die sich ebenfalls in Phase 1 und 2 befinden.
- AstraZeneca hat zwei Kandidaten, die sich beide in der klinischen Phase 2 befinden.
- Boehringer Ingelheim testet ein GLP-1/Glucagon-Kombinationspräparat, das bereits die klinische Phase 3 erreicht hat.
Einige dieser Unternehmen setzen auf strategische Partnerschaften und Übernahmen, um ihre Pipeline zu erweitern:
- AstraZeneca hat das orale GLP-1-Analogon AZD5004 (ehemals ECC5004) von der Firma Eccogene lizenziert.
- Boehringer Ingelheim erwarb das GLP-1/Glucagon-Kombinationspräparat Survodutide von Zealand Pharma.
- Roche stärkte seine Pipeline durch die Übernahme der Firma Carmot Therapeutics und sicherte sich damit die Wirkstoffkandidaten CT-388 und CT-996.
Auch Merck zeigt Interesse an GLP-1-Analoga, allerdings mit einem anderen Fokus. Das Unternehmen entwickelt derzeit Efinopegdutide, ein GLP-1/Glucagon-Kombinationspräparat zur Behandlung von nichtalkoholischer Fettlebererkrankung (NASH), hat jedoch bislang keine Pläne zur Erweiterung auf Diabetes oder Adipositas. Im Dezember 2024 sicherte sich Merck jedoch das präklinische orale GLP-1-Analogon HS-10535 der chinesischen Firma Hansoh Pharma, was auf ein zukünftiges Engagement in diesem Bereich hindeuten könnte [3].
Ein interessanter Rückzug aus dem GLP-1-Markt ist bei Sanofi zu beobachten. Das Unternehmen hatte mit Lixisenatid (Handelsnamen Lyxumia bzw. Adlyxin) ein Diabetes-Medikament auf dem Markt, stellte dessen Vermarktung jedoch im Jahr 2023 ein. Das Patent für Lixisenatid war bereits 2020 abgelaufen, was dazu führte, dass Sanofi sich aus diesem Segment zurückzog.
Fazit: Wohin geht die Reise?
GLP-1-Analoga haben sich als zentrale Therapieoption für Diabetes und Adipositas etabliert. Während injizierbare Präparate weiterhin dominieren, stehen orale Formulierungen kurz vor dem Durchbruch. Zudem gewinnen Kombinationstherapien, die mehrere Stoffwechselwege ansteuern, zunehmend an Bedeutung.
Ein weiterer entscheidender Trend sind langwirksame Präparate, die künftig in zweiwöchentlichen oder monatlichen Intervallen verabreicht werden könnten. Auch nicht-peptidbasierte Wirkstoffe zeigen vielversprechende Ansätze und könnten eine bessere Verträglichkeit bieten.
Der Markt bleibt von Novo Nordisk und Eli Lilly dominiert, doch Wettbewerber wie Pfizer, Roche und AstraZeneca sowie viele kleinere Unternehmen drängen mit neuen Ansätzen nach. Ob diese Innovationen die bestehenden Therapien übertreffen können, bleibt abzuwarten – sicher ist jedoch, dass GLP-1-Analoga eine Schlüsselrolle in der zukünftigen Stoffwechseltherapie spielen werden.
Quellen
- Zheng Z, Zong Y, Ma Y, et al. Glucagon-like peptide-1 receptor: mechanisms and advances in therapy. Signal Transduct Target Ther. 2024;9(1):234. doi:10.1038/s41392-024-01931-z
- UBS Investment Bank. GLP-1: A medication worth $126 billion in sales by 2029? 2024. https://www.ubs.com/global/en/investment-bank/insights-and-data/2024/glp-1-a-medication.html
- MERCK & Co., Inc. Merck Enters into Exclusive Global License Agreement with Hansoh Pharma for Investigational Oral GLP-1 Receptor Agonist. December 18, 2024. https://www.businesswire.com/news/home/20241218761534/en/Merck-Enters-into-Exclusive-Global-License-Agreement-with-Hansoh-Pharma-for-Investigational-Oral-GLP-1-Receptor-Agonist
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