mRNA-Therapeutika: Die nächste Revolution?

Die mRNA-Technologie hat mit den COVID-19-Impfstoffen ihren ersten großen Durchbruch erlebt, doch ihr volles Potenzial reicht weit darüber hinaus. Forschende und Unternehmen weltweit arbeiten daran, mRNA nicht nur für Impfstoffe, sondern auch für Krebstherapien, Autoimmunerkrankungen und genetische Defekte nutzbar zu machen. Trotz bahnbrechender Fortschritte stehen mRNA-Therapien vor großen Herausforderungen, von der gezielten Verabreichung über regulatorische Hürden bis hin zur Skalierbarkeit. Welche Akteure dominieren den Markt? Welche innovativen Strategien werden verfolgt? Ist mRNA wirklich die nächste medizinische Revolution?

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Warum eignet sich mRNA für Impfstoffe und Therapeutika?

1. Flexibilität und schnelle Entwicklung

mRNA ist universell einsetzbar und kann schnell hergestellt werden. Durch einfache Modifikation des Basensequenzcodes kann mRNA nahezu jedes Protein kodieren, wodurch die Technologie schnell auf neue Virusvarianten oder Krankheitsbilder angepasst werden kann​. Im Gegensatz zu traditionellen Impfstoffen auf Protein- oder Virusbasis kann mRNA in wenigen Wochen hergestellt werden, ohne dass aufwändige Zellkulturen oder Bioreaktoren benötigt werden​.

2. Hohe Sicherheit und keine genetische Integration

mRNA bleibt im Cytoplasma und wird nach kurzer Zeit durch zelleigene Prozesse abgebaut. Im Gegensatz zu DNA-Therapien muss mRNA nicht in den Zellkern gelangen und wird nicht in das Genom integriert, wodurch das Risiko von Mutationen oder dauerhaften genetischen Veränderungen entfällt​. Zudem wird mRNA nach kurzer Zeit abgebaut, was eine präzise Steuerung der Proteinproduktion ermöglicht und das Risiko langfristiger Nebenwirkungen reduziert​.

3. Breites Anwendungsspektrum

Die schnellste Anwendung von mRNA ist die Entwicklung hochwirksamer Impfstoffe gegen Infektionskrankheiten wie COVID-19, Grippe oder das Humane Respiratorische Syncytial-Virus (RSV)​. Darüber hinaus kann mRNA für personalisierte Krebsimpfstoffe genutzt werden, die das Immunsystem gezielt gegen Tumorzellen aktivieren​. Neben ihrem Einsatz als Impfstoff eignet sich mRNA auch für Gen- und Protein-Ersatztherapien. Für genetische Erkrankungen kann mRNA so programmiert werden, dass sie fehlende oder defekte Proteine ersetzt, z. B. bei Mukoviszidose​.

Der folgende Abschnitt befasst sich detailliert mit den verschiedenen Anwendungsmöglichkeiten von mRNA, von Infektionskrankheiten über Krebstherapien bis hin zu genetischen Erkrankungen.

Möglichkeiten der Anwendung von mRNA

Die Flexibilität der mRNA-Technologie ermöglicht den Einsatz in einer Vielzahl medizinischer Anwendungen, darunter Impfstoffe gegen Infektionskrankheiten und Krebs, Proteinersatztherapien für genetische Erkrankungen, Immuntherapien sowie Gen-Editing. Während mRNA-Impfstoffe bereits klinische Erfolge verzeichnet haben, befinden sich mRNA-basierte Therapeutika für seltene Krankheiten und Krebs weiterhin in der Entwicklung​ [5].

mRNA-Impfstoffe: Von Infektionskrankheiten bis zu Krebs

mRNA-Impfstoffe für Infektionskrankheiten waren die ersten großflächig zugelassenen Anwendungen dieser Technologie. Neben den erfolgreichen COVID-19-Impfstoffen von BioNTech/Pfizer und Moderna werden derzeit mRNA-Impfstoffe für weitere Infektionskrankheiten wie Influenza, RSV und HIV entwickelt​ [6].

Moderne Grippeimpfstoffe benötigen oft lange Entwicklungszeiten, da sie auf inaktivierten Viruspartikeln basieren. Ein mRNA-Ansatz könnte dagegen innerhalb weniger Wochen an neue Virusvarianten angepasst werden. Schon 2012 hat ein Forschungsteam der Firma CureVac den möglichen Einsatz eines mRNA-Impfstoffs gegen das Influenzavirus nachgewiesen. In ihrer Arbeit entwarf das Team eine mRNA für die Impfung gegen das Influenza-A-Virus und zeigte einen wirksamen Schutz in mehreren Tiermodellen [7]. Die Forschenden schlugen auch vor, dass die Entwicklung von mRNA-Impfstoffen gegen die saisonale Grippe leichter in kurzer Zeit skaliert werden kann und die nachlassende Wirksamkeit bestehender Impfstoffe überwinden könnte. Im Jahr 2013 entwickelten Forschende der Firma Novartis innerhalb von acht Tagen nach einem größeren Ausbruch mRNA-Impfstoffe gegen das Vogelgrippe-Virus H7N9 [8].

Gegen RSV ist 2024 ein mRNA-Impfstoff der Firma Moderna sowohl in der EU als auch in den USA zugelassen worden [9]. Die Marktzulassung von mResvia (Entwicklungsname mRNA-1345) basiert auf den Daten einer klinischen Phase-3-Studie, die den Impfstoff in 22 Ländern an rund 37.000 Erwachsenen im Alter von 60 Jahren oder älter getestet hat [10].

mRNA-basierte HIV-Impfstoffe befinden sich aktuell in frühen klinischen Studien​ [5,6]. Das Hauptproblem besteht darin, dass das Virus eine sehr hohe Mutationsrate besitzt und in der Lage ist, das Immunsystem zu umgehen. Derzeit setzen mehrere Forschungsgruppen auf eine Strategie, bei der mRNA die Produktion von breit neutralisierenden Antikörpern (bNAbs) anregt, die gegen verschiedene HIV-Subtypen wirksam sind.

Darüber hinaus wird an mRNA-Impfstoffen gegen Tuberkulose, Malaria, das Zika-Virus und Tollwut geforscht.

Neben Infektionskrankheiten rückt zunehmend die Krebstherapie in den Fokus, siehe nächster Abschnitt „Deep Dive: mRNA Krebsimpfstoffe“. Während herkömmliche Krebstherapien oft unspezifisch sind und starke Nebenwirkungen verursachen, könnten mRNA-basierte Krebsimpfstoffe das Immunsystem gezielt gegen Tumorzellen aktivieren. Diese Impfstoffe basieren entweder auf Neoantigenen – also tumorspezifischen Mutationen, die individuell für jeden Patienten bestimmt werden – oder auf Tumor-assoziierten Antigenen (TAAs), die in bestimmten Krebsarten häufig vorkommen [5].

mRNA-Therapien: Proteinersatz, Immuntherapie und Gen-Editing

Während Impfstoffe eine Immunantwort gegen Krankheitserreger oder Tumorzellen auslösen, kann mRNA auch genutzt werden, um direkt therapeutische Proteine in den Körper einzuschleusen. Besonders interessant sind diese Ansätze für monogene Erkrankungen, also Krankheiten, die durch eine einzelne genetische Mutation verursacht werden [5,6].

Ein vielversprechendes Beispiel ist Mukoviszidose, eine genetische Erkrankung, bei der das fehlerhafte CFTR-Protein die Lungenfunktion stark beeinträchtigt. Das Biotech-Unternehmen Translate Bio war das erste Unternehmen, das eine klinische Studie (MRT5005) mit inhaliertem CFTR mRNA-LNP durchgeführt hat, die sich als sicher und gut verträglich erwiesen hat, ohne schwerwiegende unerwünschte Ereignisse [11]. Im August 2021 wurde Translate Bio für 3,2 Milliarden US-Dollar vom Pharmakonzern Sanofi übernommen [12].

Die beiden Firmen Moderna und Vertex entwickeln zur Behandlung von Mukoviszidose die mRNA-Therapie mRNA-3692 / VX-522, die mRNA zur Produktion des korrekten Proteins in die betroffenen Lungenzellen transportiert [13]. Der Ansatz befindet sich zurzeit in der klinischen Phase 1. 

Ähnliche Konzepte werden für verschiedene Stoffwechselstörungen wie Morbus Fabry und Methylmalonazidurien erforscht [5]. Auch Hämophilien, vererbte Blutungsstörungen, die durch Mutationen in den Genen von Faktor VIII (Hämophilie A) oder Faktor IX (Hämophilie B) verursacht werden, sind ein Ziel für mRNA-basierte Therapien [14]. Hierbei wird die mRNA für Gerinnungsfaktoren bereitgestellt, die den Patienten fehlen. Zwar hat sich die Proteinersatztherapie bei der Behandlung der Hämophilie bewährt, ist aber im Vergleich zu anderen Therapien sehr teuer.

Ein weiterer Bereich, in dem mRNA eine Rolle spielt, ist die Immuntherapie. In der Onkologie werden mRNA-basierte Antikörper und Immunmodulatoren entwickelt, die spezifische Proteine im Tumormikromilieu beeinflussen können [5]. Beispielsweise testet BioNTech derzeit BNT142, einen bispezifischen Antikörper in der klinischen Phase 1, der T-Zellen gezielt gegen Krebszellen aktiviert [15].

Die Kombination aus mRNA und Gen-Editing-Technologien wie CRISPR/Cas9 könnte eine neue Ära in der Gentherapie einläuten. Während CRISPR-Methoden häufig DNA-Editing erfordern, wird zunehmend untersucht, ob mRNA für die kurzzeitige Aktivierung von Gen-Editing-Enzymen genutzt werden kann, um präzisere Eingriffe ohne dauerhafte Veränderungen am Erbgut vorzunehmen. mRNA ist aufgrund ihrer vorübergehenden Expression ohne Mutationsrisiko ein attraktiver Ansatz für die Gen-Editing-Therapie [16]. Besonders vielversprechend ist ein solcher Ansatz für Sichelzellanämie oder Stoffwechselerkrankungen, bei denen defekte Gene gezielt korrigiert werden könnten [5,16].

Deep Dive: mRNA Krebsimpfstoffe

Die Entwicklung von mRNA-basierten Krebsimpfstoffen ist eines der vielversprechendsten Anwendungsfelder der mRNA-Technologie. Im Gegensatz zu herkömmlichen prophylaktischen Impfstoffen, die das Immunsystem gegen Viren oder Bakterien trainieren, werden Krebsimpfstoffe als therapeutische Intervention eingesetzt, um das Immunsystem gezielt gegen Tumorzellen zu aktivieren [5]​.

Die Grundidee hinter mRNA-Krebsimpfstoffen besteht darin, das körpereigene Immunsystem dazu zu bringen, Tumorzellen als fremd zu erkennen und gezielt zu zerstören. Dazu wird mRNA injiziert, die für Tumorantigene kodiert. Diese mRNA wird von antigenpräsentierenden Zellen (APCs) aufgenommen, die daraufhin die kodierten Antigene exprimieren und dem Immunsystem präsentieren. Dies führt zur Aktivierung von CD8⁺-zytotoxischen T-Zellen, die gezielt Tumorzellen erkennen und eliminieren können [17,18].

Bereits im Jahr 1995 wurde eine erste präklinische Studie zum Nachweis des Konzepts eines mRNA-Krebsimpfstoffs durchgeführt, bei der mRNA für das menschliche CEA-Antigen in Mäuse injiziert wurde. Die Mäuse zeigten anschließend tatsächlich eine Immunantwort gegen das CEA Protein [19].

Die Wirksamkeit von mRNA-Krebsimpfstoffen hängt maßgeblich von der Wahl der Antigene ab, die sie kodieren. Es gibt zwei Hauptkategorien: Tumor-assoziierte Antigene (TAA, Tumor-Associated Antigens) und tumorspezifische Antigene (TSA, Tumor-Specific Antigens), auch Neoantigene genannt. 

TAA sind Proteine, die auch in gesunden Zellen vorkommen, jedoch in Tumorzellen überexprimiert werden. Der Nachteil dieser Strategie besteht darin, dass eine T-Zell-Toleranz auftreten kann, da das Immunsystem die Antigene nicht immer als fremd erkennt [20]. 

TSA hingegen sind Antigene, die ausschließlich durch Mutationen in Tumorzellen entstehen und in gesunden Zellen nicht vorkommen. Da diese Neoantigene eine höhere Spezifität aufweisen, wird das Risiko einer Autoimmunreaktion minimiert und die Effektivität der Immunantwort verbessert [18].

Mehrere Biotech- und Pharmaunternehmen arbeiten an der Entwicklung von mRNA-Krebsimpfstoffen, wobei unterschiedliche Strategien verfolgt werden. Einer der führenden Akteure in diesem Bereich ist BioNTech, das gemeinsam mit Genentech (Roche) den personalisierten Krebsimpfstoff BNT122 (Autogene Cevumeran) entwickelt. Dieser Impfstoff basiert auf einer individuellen Tumorsequenzierung und kann bis zu 20 patientenspezifische Neoantigene enthalten, die speziell für die jeweilige Mutation eines Tumors zugeschnitten sind. BNT122 wird derzeit in mehreren Phase-1- und Phase-2-Studien zur Behandlung verschiedener Krebserkrankungen getestet [21].

Ein ähnliches Konzept verfolgt Moderna in Zusammenarbeit mit Merck. Ihr Impfstoffkandidat mRNA-4157 kodiert für bis zu 34 Neoantigene, die gezielt eine Immunantwort gegen Tumorzellen auslösen sollen. Besonders vielversprechend ist die Kombinationstherapie mit Pembrolizumab (Keytruda), einem Checkpoint-Inhibitor, der die Immunantwort verstärken kann [5]. mRNA-4157 wird gegen mehrere Krebsarten getestet und hat erste vielversprechende Ergebnisse geliefert [22].

Neben personalisierten Impfstoffen werden auch Krebsimpfstoffe mit fixen Antigenkombinationen entwickelt. Ein Beispiel hierfür ist BNT111 von BioNTech, ein mRNA-Impfstoff für Melanome, der für vier verschiedene Tumorantigene kodiert (NY-ESO-1, MAGE-A3, Tyrosinase und TPTE). Dieser Impfstoff befindet sich in einer klinischen Phase-2-Studie und wird vor allem mit PD-1-Inhibitoren kombiniert, um die Immunantwort gegen Tumore zu verstärken [23]. Neben BioNTech und Moderna entwickelt auch die deutsche Firma CureVac zurzeit nicht personalisierte Krebsimpfstoffe als sogenannte Off-the-Shelf-Krebsimpfstoffe.

Trotz der Fortschritte in der Entwicklung von mRNA-Krebsimpfstoffen gibt es noch einige Hürden, die überwunden werden müssen, bevor diese Technologie klinisch breit eingesetzt werden kann. Ein zentrales Problem ist die Heterogenität von Tumoren. Tumorzellen sind genetisch instabil und variabel, sodass eine Therapie, die für eine bestimmte Mutation entwickelt wurde, möglicherweise nicht gegen alle Krebszellen eines Patienten wirksam ist [17]. Ein weiteres Problem ist die sogenannte T-Zell-Erschöpfung, bei der sich T-Zellen durch chronische Exposition gegenüber Tumorantigenen in einen inaktiven Zustand versetzen. Dies reduziert die Effektivität von Krebsimpfstoffen, kann aber durch eine Kombination mit Checkpoint-Inhibitoren wie Pembrolizumab verbessert werden [24].

Zusätzlich muss die Auswahl der Antigene weiter optimiert werden. Nicht jede Mutation führt zu einer starken T-Zell-Antwort, weshalb die Identifikation der besten Neoantigene für jeden Patienten essenziell ist [25]. Ein weiterer technischer Aspekt ist die mRNA-Formulierung und das Trägersystem für die mRNA. Aktuelle Krebsimpfstoffe nutzen Lipid-Nanopartikel (LNPs) zur Verabreichung der mRNA, doch zukünftige Entwicklungen könnten gezieltere zellselektive mRNA-Trägersysteme ermöglichen [26].

mRNA-Krebsimpfstoffe bieten einen vielversprechenden neuen Ansatz in der personalisierten Onkologie. Die Möglichkeit, innerhalb weniger Wochen eine auf den individuellen Tumor zugeschnittene Immuntherapie zu entwickeln, könnte die Krebsbehandlung revolutionieren. Während klinische Studien bereits vielversprechende Ergebnisse zeigen, bleibt der Durchbruch noch abzuwarten.

Langfristig könnten mRNA-Krebsimpfstoffe in Kombination mit Checkpoint-Inhibitoren oder anderen Immuntherapien eingesetzt werden, um die Effektivität zu maximieren. Wenn große Phase-3-Studien die klinische Wirksamkeit bestätigen, könnten mRNA-Krebsimpfstoffe zu einer Standardtherapie für bestimmte Tumorarten werden.

Warum mRNA-Therapien komplexer sind als Impfstoffe – wissenschaftliche, technologische und regulatorische Hürden

Die Entwicklung von mRNA-Impfstoffen gegen Infektionskrankheiten verlief in Rekordzeit und führte zu einem der größten medizinischen Durchbrüche der letzten Jahrzehnte. Doch während Impfstoffe in der Regel eine kurzfristige Immunantwort auslösen, müssen mRNA-Therapien häufig über längere Zeiträume hinweg eine kontinuierliche und gezielte Proteinexpression ermöglichen. Dies macht ihre Entwicklung erheblich komplexer.

Ein wesentlicher Unterschied besteht darin, dass Impfstoffe eine geringe Menge an exprimiertem Antigen benötigen, um eine Immunreaktion zu initiieren. Das Immunsystem verstärkt diese Reaktion von selbst, wodurch die mRNA nur über einen kurzen Zeitraum aktiv sein muss. Im Gegensatz dazu benötigen mRNA-basierte Therapeutika für genetische Erkrankungen oder Krebs oft eine um das 1000-fache höhere Proteinexpression, um eine wirksame Behandlung zu ermöglichen. Dies setzt eine stabile und langfristige mRNA-Translation voraus, die mit aktuellen Technologien oft nur schwer zu erreichen ist [4].

Ein weiteres zentrales Problem ist die zielgerichtete Verabreichung von mRNA. Während Impfstoffe intramuskulär injiziert werden und über das Immunsystem in den Körper verteilt werden, müssen mRNA-Therapien in spezifische Organe oder Zelltypen gelangen, um ihre Wirkung entfalten zu können. Die Leber ist vergleichsweise einfach zu erreichen, da viele Nanopartikel nach intravenöser Gabe dorthin transportiert werden. Doch für andere Organe wie das Herz, die Lunge oder das Gehirn fehlen bislang effektive Mechanismen, um die mRNA gezielt dorthin zu transportieren. Neue Lipid-Nanopartikel (LNPs) mit gewebespezifischen Liganden könnten eine Lösung sein, indem sie gezielt an Zellrezeptoren binden und so eine spezifische Aufnahme in Zielzellen ermöglichen [6].

Ein weiteres großes Hindernis ist die Stabilität der mRNA, die von Natur aus extrem anfällig für den Abbau durch Ribonukleasen ist. Unmodifizierte mRNA wird innerhalb weniger Minuten im Körper zerstört, weshalb sie chemisch optimiert werden muss, um eine ausreichende Halbwertszeit zu erreichen. Ein vielversprechender Ansatz ist die Verwendung von Nukleotid-Analoga wie N1-Methylpseudouridin, die nicht nur die Stabilität verbessern, sondern auch unerwünschte Immunreaktionen minimieren können [5].

Während Immunreaktionen für Impfstoffe gewünscht sind, stellen sie für therapeutische Anwendungen eine Hürde dar. Wird mRNA mehrfach verabreicht, kann es zu einer überschießenden Immunaktivierung kommen, die nicht nur Entzündungsreaktionen auslöst, sondern auch die Produktion des gewünschten Proteins reduzieren kann. Moderne Formulierungen versuchen dieses Problem durch immunsuppressive Lipid-Nanopartikel zu umgehen, jedoch ist die langfristige Sicherheit solcher Strategien noch nicht vollständig erforscht [4].

Neben diesen biologischen und technologischen Herausforderungen existieren auch regulatorische Hürden, die den klinischen Fortschritt von mRNA-Therapeutika verlangsamen. Während mRNA-Impfstoffe während der COVID-19-Pandemie unter Notfallzulassungen (Emergency Use Authorization, EUA) schnell verfügbar gemacht wurden, erfordern mRNA-basierte Medikamente für genetische Erkrankungen oder Krebs deutlich umfassendere Langzeitstudien. Da viele dieser Therapien direkt in den zellulären Stoffwechsel eingreifen, müssen sie strenge Sicherheits- und Wirksamkeitsnachweise erbringen. Insbesondere personalisierte Therapien, wie Neoantigen-basierte Krebsimpfstoffe, stellen eine regulatorische Herausforderung dar, da sie für jeden Patienten individuell hergestellt werden müssen. Dies erschwert nicht nur die klinische Validierung, sondern auch die Skalierbarkeit und Kosteneffizienz dieser Behandlungsformen [6].

Zusätzlich sind die Herstellungskosten von mRNA-Therapien derzeit deutlich höher als bei Impfstoffen. Während COVID-19-Impfstoffe mit standardisierten Formulierungen in Massenproduktion hergestellt werden konnten, sind viele mRNA-Therapien für seltene Erkrankungen oder personalisierte Krebsimpfstoffe individuell auf den Patienten zugeschnitten, was die Produktionskosten in die Höhe treibt. Unternehmen und Forschungseinrichtungen arbeiten daher an plattformbasierten Produktionssystemen, die die Herstellung vereinfachen und Kosten senken sollen [27].

Trotz all dieser Herausforderungen bleibt die mRNA-Technologie eine der vielversprechendsten Innovationen der modernen Medizin, insbesondere aufgrund ihrer breiten Anwendbarkeit. Die Fortschritte in der LNP-Technologie, bei gewebespezifischen mRNA-Trägersystemen und im Bereich der immunmodulatorischen Formulierungen könnten es ermöglichen, mRNA-Therapien in den kommenden Jahren breiter klinisch einsetzbar zu machen.

Vergleich von mRNA-Impfstoffen und mRNA-Therapien – Herausforderungen und Stellschrauben

Wichtige Unterschiede bestehen zwischen mRNA-Impfstoffen und mRNA-Therapien in Bezug auf mRNA-Bedarf, Trägersysteme, Zielzellen, Immunreaktion und Pharmakokinetik. Während Impfstoffe eine kurzfristige Proteinexpression und eine starke Immunantwort erfordern, müssen mRNA-Therapien eine langfristige Proteinproduktion gewährleisten und das Immunsystem umgehen, um wiederholte Verabreichungen zu ermöglichen. Die rechte Spalte hebt zentrale technologische Stellschrauben hervor, die zur Optimierung beider Anwendungen beitragen – darunter mRNA-Modifikationen, Trägersysteme, gezielte Verabreichung und Produktionsstrategien.

Marktübersicht und Akteure im mRNA-Sektor

Prognosen für den globalen mRNA-Therapeutika-Markt variieren erheblich, abhängig von der betrachteten Zeitspanne und der Methodik der Schätzungen. Der Markt wurde 2023 auf 11,75 bis 12,19 Milliarden US-Dollar geschätzt und soll bis 2030 auf 31,3 bis 68 Milliarden US-Dollar anwachsen, mit einer jährlichen Wachstumsrate (Compound Annual Growth Rate, CAGR) von 9 % bis 17,05 %. Langfristig könnte der Markt bis 2033-2034 ein Volumen zwischen 42,64 und 58,90 Milliarden US-Dollar erreichen, wobei die Wachstumsraten je nach Segment zwischen 8,28 % und 17,06 % CAGR liegen [28-32].

Diese Unterschiede spiegeln die Unsicherheiten eines sich schnell entwickelnden Marktes wider, insbesondere in einem Bereich, in dem Innovationen, regulatorische Entscheidungen und neue klinische Daten erheblichen Einfluss auf die Marktdynamik haben. Dennoch zeigen alle Prognosen ein starkes Wachstum, was darauf hindeutet, dass sich mRNA-basierte Therapeutika in den nächsten zehn Jahren als feste Säule der modernen Medizin etablieren werden.

Der mRNA-Markt wird von mehreren Schlüsselunternehmen dominiert, die jeweils spezifische Strategien und Alleinstellungsmerkmale aufweisen:​